En 1961 firmaron un contrato con la discográfica Motown Records, más tarde el grupo fue relanzado bajo el nombre de The Supremes, el director de la discográfica, Berry Gordy, convirtió a la ahora llamada Diana Ross en la líder del grupo. Entre agosto de 1964 y mayo de 1967, el trío consiguió que diez de sus sencillos llegaran al puesto #1 del Billboard Hot 100. Después, Gordy sustituyó a Florence Ballard por la vocalista de Patti LaBelle and the Bluebelles, Cindy Birdsong. Pronto, rebautizó al grupo como Diana Ross and the Supremes, para darle protagonismo tanto a la voz principal como al conjunto. Él ya lo había hecho con otras agrupaciones como Smokey Robinson & The Miracles, antes llamados The Miracles, y Martha Reeves & The Vandellas, antes conocidos como The Vels, por las mismas razones.
The Supremes, bajo el liderazgo de Diana Ross, consiguió doce grandes éxitos en Estados Unidos, entre los que destacan "Where Did Our Love Go", "Baby Love", y "You Can’t Hurry Love". Así, se convirtieron en el segundo conjunto musical de habla inglesa más exitoso de la década de 1960, después de The Beatles. En 1969, Diana decidió abandonar el grupo. Actuó por última vez como miembro del trío en enero de 1970 y su vacante fue cubierta por diversas cantantes
En mayo de 1970, con el apoyo de los productores musicales Ashford & Simpson, lanzó su primer disco solista, titulado Diana Ross. El primer sencillo de esta producción fue la canción gospel "Reach Out and Touch (Somebody's Hand)", la cual alcanzó la posición #20 del Billboard Hot 100. El segundo single fue un cover del tema "Ain't No Mountain High Enough", tuvo un éxito internacional. Con "Ain't No Mountain High Enough" fue nominada al Premio Grammy por mejor vocalista pop.
En 1971, Motown lanzó un segundo álbum de Diana llamado Everything Is Everything. El primer sencillo del mismo, "I'm Still Waiting". Varios meses después lanzó su tercer disco en solitario titulado Surrender. Ese mismo año tuvo su propio programa especial para la televisión, llamado Diana!. En él aparecieron como invitados The Jackson 5, Bill Cosby y Danny Thomas. A finales del mismo año, Motown anunció que produciría una película biográfica protagonizada por Ross, en la que retrataría a la cantante Billie Holiday. Ross debutó en el cine en 1972 en la película Lady Sings the Blues, donde interpretó a Billie Holiday, bajo la dirección de Sidney J. Furie. El largometraje tuvo un gran éxito crítica y público. Posteriormente ganó un Globo de Oro por «Nueva estrella del año- actriz» y fue nominada al premio Óscar por «Mejor actriz». La banda sonora de la película alcanzó el primer puesto de la lista Billboard 200, donde se mantuvo durante tres semanas consecutivas. En la semana de su lanzamiento vendió más de 300 000 copias.
A comienzos de 1973, publicó el álbum Touch Me in the Morning. A fines del mismo año, la cantante lanzó un exitoso álbum junto a Marvin Gaye, llamado Diana & Marvin. De él se desprendieron los sencillos "My Mistake (Was to Love You)" y "You Are Everything"
En 1975, protagonizó la película Mahogany, junto a Billy Dee Williams. El director era Tony Richardson, pero luego fue sustituido por Berry Gordy. Con este último Diana no tuvo una buena relación, por lo que abandonó el rodaje antes de que culminara. El filme fue un éxito comercial, pero no recibió buenas críticas. De la banda sonora se desprendieron los singles "Do You Know Where You're Going To" y el tema de música disco "Love Hangover". El éxito de estos sencillos ayudaron a la publicación del álbum Diana Ross.
En 1977 ganó el Premio Tony por el especial musical An Evening with Diana Ross, que luego fue televisado por la cadena NBC. En ese mismo año, Motown adquirió los derechos de la popular obra de Broadway The Wiz para poder llevarla a la pantalla grande como una versión afroamericana de El mago de Oz. Diana interpretó el rol de Dorothy, que había encarnado de forma inolvidable Judy Garland, y compartió escena con Lena Horne, Richard Pryor, Nipsey Russell, Ted Ross y su amigo Michael Jackson, quien en esos años empezaba a destacar al margen de su grupo The Jacksons. La película se estrenó en octubre de 1978, recibiendo críticas malas y fracasando en la taquilla; pero la banda sonora de la misma, producida por Quincy Jones, vendió más de 850.000 copias. Esta sería la última producción cinematográfica de Motown.
En 1979, Ross se reunió con Nicholas Ashford y Valerie Simpson para el lanzamiento del disco The Boss, el cual fue certificado como "disco de oro" por la RIAA. El álbum incluyó los exitosos sencillos "Upside Down" y "I'm Coming Out". Ross colaboró en la banda sonora de la película Endless Love, grabando el sencillo homónimo junto al cantautor Lionel Richie.
Cuando esta canción llegó al puesto #1 de las listas de popularidades, Diana se convirtió en la primera cantante femenina en conseguir seis singles número uno en el Billboard Hot 100. Cuando su contrato de veinte años con Motown se venció, firmó un contrato de $20 milllones de dólares con la disquera RCA Records.
El primer álbum de Diana con RCA Records fue Why Do Fools Fall in Love, que salió a la venta en el verano de 1981. De él se desprendieron tres exitosos sencillos: "Why Do Fools Fall in Love", "Mirror Mirror" y "Work That Body"
En 1983 se reunió con Mary Wilson y Cindy Birdsong, sus ex compañeras de The Supremes, para el programa especial Motown 25: Yesterday, Today, Forever. El trío interpretó el tema "Someday We'll Be Together", un clásico de su repertorio. A finales de ese mismo año, Diana reailizó un concierto en el Central Park de Nueva York, cuya recaudación se utilizó para la construcción de una zona de juegos que lleve su nombre. Parte de este show fue filmado y televisado por la señal de cable Showtime. Al mismo asistieron más de 800.000 personas, por lo que Ross anunció que al día siguiente brindaría un nuevo concierto, al que asistieron cerca de 500.000 espectadores. Sin embargo la recaudación de ambas presentaciones no fueron suficientes para la financiación del Diana Ross Playground, por lo que la misma Ross debió pagar los 250.000 dólares que faltaban para que se llevase a cabo el proyecto.
Con RCA grabó varios sencillos exitosos como "Muscles" (1982), tema musical compuesto por Michael Jackson y nominado al Grammy, "So Close" (1983), "Pieces of Ice" (1983), "All of You" (1984), el cual llegó al puesto #1 de la lista dance, "Swept Away" (1984), "Missing You" (1985), "Eaten Alive" (1985), "Chain Reaction", y "We Are The World", que fue un éxito en todo el mundo. La canción "All of You" la interpretó a dúo junto a Julio Iglesias, lo que contribuyó a llevar a Julio al éxito en el mercado anglosajón.
Los álbumes que lanzó en estos años fueron All The Great Hits, el cual fue certificado como "disco de oro" por la RIAA, Silk Electric, Diana Ross Anthology y Swept Away. En 1987 publicó Red Hot Rhythm & Blues, que recibió muy buenas críticas pero no fue un éxito comercial, y If We Hold On Together. En 1989, Diana regresó a Motown.
El primer álbum que lanzó en ocho años con Motown fue Workin' Overtime. A pesar que el sencillo homónimo llegó al puesto #3 de la lista R&B, la compacto fue un fracaso comercial. En la década de 1990 publicó sencillos y álbumes como "When You Tell Me That You Love Me" (canción que años después grabarían a dúo Julio Iglesias y Dolly Parton), "One Shining Moment", "Force Behind The Power", "Heart (Don't Change My Mind)", "Your Love", "The Best Years of My Life", "Take Me Higher", "Gone", "I Will Survive" y "In the Ones You Love". En 1993 publicó el disco Christmas in Vienna, que recogía un concierto de sabor navideño ofrecido por Diana con Plácido Domingo y José Carreras. En 1994, retomó su carrera actoral al protagonizar el telefilme de la cadena ABC, Out of Darkness. Por su interpretación recibió su tercera nominación al Globo de Oro. En 1996 realizó una actuación especial en el Super Bowl XXX. En 1999, como solista, ella fue ubicada #38 en la lista de VH1 The 100 Greatest Women in Rock and Roll mientras que The Supremes se colocaron en el #6. En el mismo año, co-protagonizó otra película de televisión para la ABC, llamada Double Platinum, donde interpretó a una cantante que abandonó a su hija para concentrarse en su carrera.
En 2000, Ross anunció que relizaría con sus antiguas compañeras de The Supremes, Mary Wilson y Cindy Birdsong, una gira titula Return to Love. Wilson y Birdsong no quisieron participar en ella porque Diana recibiría $15 millones de dólares, mientras que a ellas les pagarían $2 y 1 millón de dólares, respectivamente. Ellas fueron sustituidas por Lynda Laurence y Scherrie Payne, quienes habían formado parte del grupo después de que Diana lo abandonara. Los primeros conciertos del tour se llevaron a cabo primero en Filadelfia y luego en el Madison Square Garden de Nueva York. Return to Love sólo contó con nueve presentaciones, ya que las ventas de los boletos fueron escasas. A principios del año 2000 fue homenajeada en el evento anual "VH1 Divas"
En diciembre de 2002, Ross fue arrestada en Tucson, Arizona por conducir en estado de ebriedad. Luego de cumplir dos días de arresto regresó a su casa en Greenwich, Connecticut. Después de este episodio, se mantuvo durante poco más de dos años alejada de los medios de comunicación.
En 2005 grabó con Rod Stewart el sencillo "I've Got a Crush on You", perteneciente al álbum de este último llamado The Great American Songbook, que alcanzó el puesto #19 del Billboard Hot Adult Contemporary. Diana, junto a Westlife, regrabó su hit "When You Tell Me You Love Me". En junio de 2006, Motown publicó el álbum Blue.
A comienzos de 2007, Ross apareció en diversos programas de televisión de Estados Unidos y Europa, como por ejemplo American Idol o Live with Regis and Kelly, para promocionar su trabajo discográfico.
Con 50 años de carrera, las ventas de sus álbumes y sencillos tienen un total estimado de más de 100 millones de copias, lo cual la convierte en una de artistas musicales con mayores ventas.