Creador de la banda Radio Futura, de 1980 a 1992, uno de los grupos germinales de la fusión del rock mestizo en la década de los 80 que dejaron huella bajo una simplicidad explícita que escondía un trabajo de artesanos muy notable y con quienes realizó una carrera exitosa, convirtiéndolo en uno de los grupos fundamentales de la movida madrileña, el movimiento contracultural de la década de 1980 en Madrid. Radio Futura, de hecho, sigue siendo considerado como uno de los mejores grupos de rock españoles de todos los tiempos, y grupo fundamental en la evolución del rock español.

En 1993 dio a conocer su nuevo proyecto musical, Juan Perro, grabó en La Habana el álbum Raíces al viento (1995) y, posteriormente La huella sonora (1997), Mr. Hambre (2000, año en que gira también por México y los EE. UU.) y Cantares de vela (2002) 

Co-produce el segundo disco en solitario de Luis Auserón, El caos y el orden (1997). En la banda de Juan Perro colaboran músicos de rock, jazz, flamenco y son. con quienes volvió con el proyecto de Juan Perro en 2009, editando el disco Río Negro en 2011. En 2012 compaginó la gira Casa en el aire con el proyecto Juan Perro & La Zarabanda, editando el disco homónimo en 2013, ese mismo año editó Sesiones con sí son y El viaje en 2016.

Realizó colaboraciones con numerosos artistas: Compay Segundo, Kiko Veneno, Raimundo Amador, La Barbería del Sur, Malevaje, Pau Riba, Carlos Cano, Pancho Amat, Guerrilla Gorila, Marina Rossell. Participó en el proyecto De Granada a la Luna (1998) en homenaje a Federico García Lorca. Compone las canciones para la obra Cacao de la compañía teatral Dagoll Dagom (2000), por la que obtiene el Premio Max de las Artes Escénicas (2001).

En colaboración con la revista Cuadernos de jazz, organiza La Fábrica de Tonadas, formación que reúne a destacados improvisadores (Jorge Pardo, Chano Domínguez, Jordi Bonell, Javier Colina y Marc Miralta), con la cual se presenta en diversos festivales de jazz a lo largo del año 2003.

Como Santiago Auserón y en colaboración con su hermano Luis Auserón, grabó el álbum Las Malas Lenguas en 2006, colección de versiones en español de temas clásicos del rock y el soul, y realizó una gira de conciertos entre 2005 y 2007.

Participó en el homenaje a Pau Riba, organizado por la revista Enderrock, con el grupo de Llibert Fortuny, en el Auditori de Catalunya. Participó, junto a destacados artistas españoles e internacionales, en los conciertos de homenaje a Leonard Cohen, registrados en el disco Acordes con Leonard Cohen publicado en 2007.

Junto a la Original Jazz Orquestra del Taller de Músics de Barcelona, desarrolló entre 2005 y 2007 el espectáculo Canciones de Santiago Auserón, con una selección del repertorio de Radio Futura y Juan Perro con arreglos de Enric Palomar.

Desde 1977, Santiago Auserón publica artículos sobre música, arte y pensamiento en diarios y revistas especializadas. Dio conferencias sobre la nueva música popular en el País Vasco y Madrid, y otras de contenido filosófico y musical en las universidades de Madrid, Granada y Valencia.

La imagen sonora. Notas para una lectura filosófica de la nueva música popular. Episteme, Valencia. 1998.

Canciones de Radio Futura. Editorial Pre-Textos. 1999.

Las culturas del rock. Artículo "Notas sobre Raíces al viento". Editorial Pre-Textos. 1999.

François, Catherine (1999). Caminos bajo el agua. Tradución de Santiago Auserón. Editorial Pre-Textos.

Canciones de Juan Perro (Salto de Página, 2012)

El ritmo perdido. Sobre el influjo negro en la canción española (Península, 2012

Desde 1984 investigó las raíces del son cubano. Produjo la recopilación de música tradicional cubana Semilla del Son (cinco álbumes, publicados entre 1991 y 1992. Colaboró en la organización de los Encuentros de poetas y soneros cubanos en la Casa de América de Madrid en 1993, y los Encuentros del Son y el Flamenco de la fundación Luis Cernuda de Sevilla en los años 1994 y 1995. En ellos se presentan por vez primera en la península artistas como Celeste Mendoza, Los Muñequitos de Matanzas, Faustino Oramas el Guayabero, los Naranjos de Cienfuegos, el Septeto Spirituano y Compay Segundo. Produjo en 1996 la Antología de Francisco Repilado, Compay Segundo. Es miembro fundador y patrono de la Fundación CEIBA Afroiberoamericana de Cultura, de Sevilla.