Antes de la muerte de su madre, una mujer a la que le gustaba la ópera, James recibió lecciones de piano. Un día James descubrió a Aerosmith y decidió que el rock sería su forma de vida.
A principios de los ochenta el músico Lars Ulrich puso un anuncio en un periódico de L.A. que decía: Baterista busca músicos de metal para ensayos. James acudió al llamado y cinco meses después lograron grabar un demo para un disco llamado Metal Massacre, esa canción se llamó Hit The Lights. Donde por cierto James tocó el bajo.
En sus primeros años, Metallica experimentaba con las voces, con sonidos de guitarra y querían sonar como Diamond Head, otra de sus múltiples inspiraciones. Les aconsejaron incluir una guitarra más para lograr un sonido más potente, y después de colocar otro anuncio para una segunda guitarra, Metallica se formó con Lars Ulrich en la batería, Dave Mustaine en la guitarra, Ron McGovney en el bajo y James Hetfield en la voz.
Esos primeros años fueron difíciles porque Dave era un alcohólico que sólo causaba problemas, hasta que lo corrieron y contrataron a Kirk Hammet un guitarrista que ya tenía fama dentro de Exodus.
James Hetfield resultó muy buen compositor y rápidamente comenzaron a tener mucho éxito en el circuito del Thrash Metal, en una de sus presentaciones en el Whisky a Go Go, un club que está en Sunset Blvd, escucharon al bajista Cliff Burton y le pidieron que tocara con ellos, no sin antes correr a Ron. Desafortunadamente Cliff murió durante un accidente en Suecia en 1986 a los 24 años.
A propósito de accidentes, James ha estado involucrado en muchos de ellos: se ha roto el brazo en varias ocasiones, ya que es aficionado al Skateboardong, tanto, que recientemente incluyeron una clausula en su contrato, prohibiéndole andar en patineta mientras Metallica esté de gira. En otra ocasión mientras interpretaba So What, sufrió complicaciones con la voz, obligándolo a tomar lecciones de canto por primera vez, y desde entonces utiliza el viejo cassette que le dio su maestro para practicar.
James también ha estado en rehabilitación por su alcoholismo, y con el grupo ha tenido muchos problemas internos; después de grabar el disco St Anger en 2003, los integrantes se preguntaron si podrían continuar juntos. Esto coincidió con la salida del bajista Jason Newsted y la contratación mediante un casting de Robert Trujillo.
James y sus compañeros fueron introducidos al Salón de la fama del Rock & Roll en 2009 y él es considerado el vocalista numero 24 dentro de los mejores del Heavy Metal.
Cuando no está de gira con Metallica, James se dedica a practicar deportes extremos, a personalizar su colección de autos y motos y a ver los partidos de su equipo favorito los Raiders de Oakland.
En su piel, Hetfield tiene varios tatuajes, incluyendo uno que muestra unas llamas que encierran cuatro cartas: - as (1), 9, 6 y 3 - que representa el año de su nacimiento, y las palabras "Carpe Diem" "aprovechar el día ", las llamas del tatuaje son en referencia al accidente pirotécnico que sufrió en 1992, también tiene una 'M' en la mano derecha que significa Metallica y "F" en su mano izquierda, que significa " Francesca " su esposa, con quien lleva 13 años de casado y tiene 3 hijos.