Chao comenzó su carrera musical en París, como músico callejero y tocando en grupos como Hot Pants y Los Carayos, cantando en francés, español, inglés, italiano, gallego y portugués, y ocasionalmente en otros idiomas. Con amigos y su hermano Antoine Chao, fundó la banda Mano Negra en 1987, logrando un éxito considerable, sobre todo en Europa. Se convirtió en solista después de su disolución en 1995, y desde entonces ha estado de gira regularmente con su banda en vivo, Radio Bemba. Actualmente vive en Barcelona.
Manu es conocido por su lucha por la libertad y por sus ideales políticos, muchas de las canciones de Chao hablan sobre el amor, la vida en los guetos y la inmigración, dado que la familia del cantante emigró de España a Francia durante los años de dictadura de Francisco Franco.
A los catorce años tuvo su primer grupo, llamado Joint de Culasse, con su hermano Tonio del Borño y su primo Santi Cassariego. Años más tarde, influenciado por la escena punk de UK, especialmente por bandas como The Clash, The Jam y Dr. Feelgood, Chao y otros músicos formaron el grupo de rockabilly «Hot Pants» a mediados de la década de 1980. El grupo lanzó un demo titulado 'Mala Vida' en 1984, que recibió muchos elogios de la crítica local pero no la proyección esperada.
Para la época en que el grupo lanzó su primer álbum (1986), la escena de música alternativa parisina estaba prácticamente agotada. Manu, su hermano Antoine Chao, y su amigos Alain de «Les Wampas» formaron Los Carayos para fusionar este sonido con el Punk y los estilos de rockabilly de los Hots Pants. Los Carayos duró ocho años y publicaron tres álbumes en los primeros dos años, seguidos por un álbum en 1994.
En 1987 formó Mano Negra, un heterogéneo combo multirracial junto con su hermano Antoine (trompetista) y su primo Santiago Casiriego (batería). Empezaron tocando en el metro de París y enseguida llamó la atención su explosiva combinación de músicas: rock, rumba, hip-hop, salsa, raï y punk, cantadas en francés, español, inglés y árabe. Manu escribía las canciones y era el líder del grupo. En junio de 1988 publicaron su primer disco, titulado con el nombre con que bautizaron su peculiar estilo: Patchanka. La enérgica rumba "Mala vida" fue su presentación, y el grupo pronto se ganó una merecida reputación de banda de directo electrizante.
En 1989 publicaron con la multinacional Virgin Puta's fever, que les abrió el mercado mundial gracias al single "King Kong five", un ejemplo de crossover (mezcla de hip-hop y guitarras hardcore). King of Bongo (1991) fue su álbum más orientado al rock, y estaba cantado en su mayor parte en inglés. Sin embargo, tras una gira por Estados Unidos como teloneros de Iggy Pop, sus intereses se concentraron en Latinoamérica.
En 1992 alquilaron un barco con el que realizaron una gira por ciudades costeras de Brasil, Venezuela, México y Santo Domingo. Durante aquella experiencia, oyeron hablar de unas vías ferroviarias abandonadas en Colombia y ellos mismos repararon un tren para recorrerlas, actuando en pueblos de la selva donde nunca antes había llegado ninguna banda. La aventura, que relató el propio Ramón Chao en el libro Tren de fuego y hielo, fue tan extenuante que acabó por exacerbar las tensiones en una banda ya inestable de por sí (variaba entre ocho y doce miembros)..
Tras publicar Casa Babylon (1994), Mano Negra se disolvió. Manu y algunos miembros de la banda actuaron entonces bajo el nombre de Radio Bemba, por culpa de disputas legales derivadas de la separación. Sin domicilio fijo y siempre dispuesto a colaboraciones externas (los mexicanos Tijuana No, los brasileños Skank, los argentinos Todos Tus Muertos o el español Tonino Carotone, entre muchos otros), preparó Clandestino, su primer disco en solitario. Concebido como un carné de viaje, fue grabándolo en diferentes países con su estudio portátil, incluyendo colaboraciones de músicos locales o selecciones de noticiarios radiados u otros discos.
La música resultante difiere drásticamente de Mano Negra; las canciones fueron interpretadas principalmente en español con mucho menos pistas en francés y el estilo musical había cambiado de estilos punk y alternativos a el estilo calle vibe que Chao estaba buscando. Aunque no fue un éxito instantáneo, el álbum ganó un seguimiento constante en Francia con éxitos como "Bongo Bong" y "Clandestino", y el álbum finalmente ganó el premio al mejor álbum de música World en los premios Victoires de la Musique de 1999. Vendieron más de 5 millones de copias. El éxito de Clandestino en todo el mundo, con más de tres millones de ejemplares vendidos, no hizo que Manu volviera a plantearse una gira convencional. Al contrario, se embarcó en la inclasificable Feira das mentiras, un espectáculo circense con el que recorrió el norte de España.
A pesar de cuatro años de relativo silencio y alejado de los medios, cuando publicó Próxima estación: Esperanza, su dimensión social no había dejado de crecer. Las canciones de Clandestino se cantaban en las calles de España durante las protestas contra la Ley de Extranjería a principios de 2001. El nuevo disco, grabado esta vez con una banda estable, no era tan sólido como el anterior, pero la repetición de la fórmula (raíces latinas, unas pocas y sencillas tramas rítmicas sobre las que va desgranando melodías en diversos idiomas) funcionó para mantener a Manu Chao como uno de los artistas más populares e incluso como uno de los líderes de opinión de nuestra era.
Luego del éxito de sus dos primeros discos en solitario, Chao rompió con Virgin Records, su casa de discos desde los tiempos de Mano Negra. Fue su forma de protestar por los despidos en el marco de la fusión con EMI y de marcar su voluntad de independencia.
En su gira del 2001, la capacidad de convocatoria de Manu Chao se manifestó en ciudades de toda Europa y en Nueva York. A lo largo de su gira, la prensa le interrogó sobre su activismo político y la estatura casi mítica que estaba adquiriendo su figura: viajero impenitente, miembro del movimiento Attac, simpatizante de los zapatistas y de la legalización de la marihuana, impulsor de un sinfín de proyectos, etc.
El álbum fue un éxito instantáneo, conduciendo a una exitosa gira que resultó en el álbum en vivo de 2002 Radio Bemba Sound System. Dos años más tarde, Chao volvió a sus raíces francesas con el álbum hablado completamente en francés Sibérie m'était contéee, se trata de un disco-libro, en francés, con ilustraciones del dibujante polaco Wozniak. Originalmente fue un proyecto gráfico que nació del encuentro con el dibujante, pero rápidamente se puso de manifiesto la necesidad de un acompañamiento musical, traducida en la composición de 23 canciones.
El próximo álbum de Manu Chao, La Radiolina (literalmente la pequeña radio en italiano, pero también radio de bolsillo) fue lanzado el 17 de septiembre de 2007, manteniéndose fiel a sus principios anticonvencionales y a sus mensajes políticos. Este fue el primer lanzamiento internacional desde el álbum de 2001, Próxima Estación: Esperanza. "Rainin in Paradize" fue el primer sencillo del álbum, disponible para su descarga en su web antes del lanzamiento del álbum.
En 2003 se acercó a Amadou & Mariam y más tarde produjo su álbum de 2004 Dimanche à Bamako ("Domingo en Bamako"). Su canción "Me llaman Calle", escrita para la película de 2005 Princesas, ganó un Goya a la Mejor Canción Original. Se ha publicado en el álbum La Radiolina de 2007. Las voces de la canción se incluyen en la canción "Go Lem calle" de Go Lem System.
Su canción "La Vida Tómbola" fue incluida en el documental Maradona por Serbia, de el cineasta Emir Kusturica. Manu Chao y Tonino Carotone realizaron el tema musical "La Trampa" para la comedia Drew Carey's Green Screen Show.
La empresa Metro de Madrid que gestiona el servicio de suburbano de la ciudad de Madrid interpuso una denuncia contra Manu Chao en 2001, por utilizar en la canción Próxima estación: Esperanza, que daba título al disco publicado ese año, el sonido de la megafonía del suburbano madrileño que anuncia la estación de metro de "Esperanza".
El 15 de abril de 2009, fue investigado por las autoridades migratorias de México, por pronunciarse en contra de los disturbios de Atenco de 2006 en contra de la población de San Salvador Atenco, los que dejaron dos muertos y 113 campesinos sentenciados con penas que oscilan entre 75 y 115 años de prisión, por el delito de no acatar la autoridad policial; Manu Chao se encontraba en México, ya que participó en el Festival Internacional de Cine de la ciudad de Guadalajara, donde presentó algunas películas en el ciclo Cinelandia. Debido a la investigación, Manu ya no se presentó el último día del festival.