Ellos vivían en Chicago, y en la década de los 20 -la costumbre ahí- era asistir a los clubes de jazz, Nat acudía furtivamente a escuchar a Louis Armstrong, Earl Hines, Jimmie Noone. Así fue que Nat se inspiró en esas figuras y decidió llevar una carrera musical bajo el nombre de: Nat Cole, su hermano mayor tocaba el bajo y pronto grabaron su primer disco, eso sucedió en 1936, tocaban regularmente en los clubes de Chicago. El estilo de Nat era muy bueno y por eso le llamaron el "Rey" Cole. Comenzaron las giras por todo el país y se corría la voz del estilo de Nat King Cole y todo mundo quería escucharlo. Nat se casó con una bailarina de nombre Nadine Robinson, se fue a vivir a L.A., mientras disfrutaba del éxito de su trio, que consistía en Nat al piano, Oscar Moore en la guitarra y Wesley Prince en el bajo, ellos tocaron por mucho tiempo en L.A., y adquirieron fama con un sencillo en los 40 llamado Sweet Loraine. Nat tenia además un estilo muy particular para tocar el piano, es famoso también por ese talento, muchos músicos lo respetaban por ello y lo imitaban: Art Tatum, Oscar Peterson, incluso Ray Charles, que tocaba un estilo muy diferente le aprendió muchas cosas, pero la mayoría de la gente lo recuerda como cantante, sus sencillos en esa época vendían por lo menos medio millón de copias. Tuvo muchos números uno desde los 40, incluyendo canciones como Nature Boy del 48, Mona Lisa de 1950 y su firma que es la clásica Unforgettable de 1951, aunque interpretaba varios géneros, Nat siempre conservo su raíz jazzística, hay un disco muy famosos llamado Alter Midnight que es completamente un álbum de jazz y que muestra el talento de este hombre.
Cole fue uno de los pioneros en interpretar temas en otros idiomas: en 1958 fue a la Habana a grabar Cole Español, un disco en este idioma que fue muy popular en Latinoamérica, tanto, que grabo otros dos discos de este tipo. A finales de los 50 ya existían otras figuras como Dean Martin y Sinatra o Tony Bennett. Cole intentaba grabar temas mas orientados al pop. Intento otras cosas: fue el primer afro-americano en tener su propio programa de radio y de TV, que a la larga tuvieron que cancelar por presiones racistas, una vez lo atacó un grupo racista en plena presentación, lo que ocasionó que no volviera a tocar en lugares del sur. Cole también participo en varias películas. Uno de sus vicios era el cigarro, era un gran fumador, se echaba 3 paquetes al día, y eso le ocasiono cáncer, murió el 15 de febrero de 1965.
En 1983, un archivista de su disquera descubrió muchas canciones que Cole grabó pero que nunca salieron a la venta, había ahí incluso un tema en español: “Tu eres tan amable”, y las sacaron en una edición de cortes inéditos, al otro año.
Su hija Natalie también es cantante, en 1991 hicieron una mezcla con el viejo éxito de Nat King Cole Unforgettable y la voz de su hija; quien volvió a poner un poco de moda al Rey, el álbum gano siete premios grammy en 1992.